02.08.2017
Создано перспективное лекарство от меланомы
Международная команда исследователей надеется, что соединение, которое они успешно тестировали на мышах и на человеческих клетках в чашке Петри, является шагом на пути к созданию лекарственного средства, которое может убивать раковые клетки меланомы без ущерба для близлежащих здоровых клеток.
В серии экспериментов, проведенных доктором Аруном Шармой (Arun Sharma), доцентом фармакологии, и доктором Шанту Амином (Shantu Amin), профессором фармакологии (Penn State College of Medicine), исследователи разработали и синтезировали соединение, называемое нафталамид-изоселеноцианат — NISC-6. Это соединение является ингибитором для внутриклеточного фермента киназы (Akt1), а также снижает активность человеческой топоизомеразы IIα — topo IIα, которые способствует росту опухоли меланомы.
Меланома, которая вызывается прежде всего воздействием солнечных ультрафиолетовых лучей, составляет менее 5% случаев рака кожи, но имеет летальность более 75%. На поздних стадиях она практически неизлечима, быстро метастазируется, плохо поддается химиотерапии, и быстро развивает резистентность к уже существующим препаратам, используемым в ее лечении. Современные методы лечения пациентов с меланомой включают препараты дакарбазин и темозоломид, но лечение этими препаратами не дает удовлетворительного результата. Другой препарат, vemurafenib (PLX-4032), изначально прекрасно действует на клетки меланомы, но к нему в течение 6-7 опухоль развивает резистентность. Таким образом, в настоящее время хорошего лекарства от меланомы просто не существует.
Некоторое время назад было опубликовано исследование, согласно которому вещества под названием изотиоцианаты, содержащиеся в некоторых овощах (например, в брокколи), могут выступать в качестве профилактики некоторых онкологических заболеваний, обусловленных генетически — в том числе и для профилактики меланомы. Однако изотиоцианаты, содержащиеся в овощах, не могут применяться в качестве препарата для терапии из-за их высокой токсичности в больших дозировках, необходимых для лечения. Тогда группа исследователей решила модифицировать изотиоцианаты, снизив их токсичность для организма, и сохранив их эффективные свойства.
Исследователи объединили несколько разных подходов из своих более ранних экспериментов, чтобы разработать новое соединение. О своих примечательных результатах они рассказали в Европейском журнале медицинской химии (European Journal of Medicinal Chemistry).
Чтобы повысить эффективность нового препарата и снизить уровень его токсичности, исследователи модифицировали соединение, заменив в изотиоцианате серу на селен, а также изменили длину алкильной цепи для создания изоселеноцианата. Несколько вариантов были проверены до того, как исследователи пришли к соединению, которое, по их мнению, могло убить раковые клетки без повышения уровня токсичности в нужных концентрациях.
«Наш новый препарат NISC-6 основан на ранее разработанных фрагментах других препаратов, — сказал доктор Шарма. «Мы взяли изоселеноцианатную часть (фрагмент) от более раннего препарата, над которым мы работали, а затем объединили его с нафталамидным фрагментом митонафида, ингибитором топологического ингибитора II». Митонафид проявлял противоопухолевую активность как в доклинических испытаниях, так и в I и II фазах клинических испытаний, но не прошел их из-за проблем с системной токсичностью.
В ходе исследования выяснилось, что при воздействии NISC-6 клетки меланомы человека погибали, а рост опухоли замедлялся в 69% случаев в эксперименте на мышах.
Исследователи добавили, что новое соединение было разработано для снижения токсичности и улучшения лекарственной устойчивости путем обработки клеток меланомы, содержащих BRAF дикого типа, а также мутированного BRAF. Например, vemurafenib более эффективен при меланоме, содержащей мутацию BRAFV600E, чем при меланоме с белком BRAF дикого типа.
«Мы разработали NISC-6 таким образом, чтобы он легко выводился из организма, поэтому, следовательно, токсичность его должна снизиться по сравнению с предыдущими версиями препарата», — сказал доктор Шарма. «Мы также думаем, что с помощью NISC-6 нам удастся отсрочить или преодолеть резистентность, потому что он нацелен не только на клетки мутантной формы BRAF, но и на клетки меланомы дикого типа BRAF».
Пока исследователи все еще находятся в процессе изучения фактического механизма работы препарата, но уже ясно, что соединение, по-видимому, замедляет процесс, который отвечает за деление клеток меланомы и их рост. Доктор Шарма сказал, что в своих ближайших экспериментах они рассмотрят действие препарата NISC-6 на другие формы рака.
Недавно мы уже писали про подающую надежды вакцину от меланомы, полученную сразу двумя группами ученых в Германии и США. Если клинические испытания препарата NISC-6 увенчаются успехом, то можно будет осторожно предположить, что одно из самых агрессивных онкологических заболеваний с высокими показателями летальности окажется под контролем.