МГУУ


Управление государственной
службы и кадров
Правительства Москвы

МГУУ ПМ


Московский городской
университет управления
Правительства Москвы


13.08.2018

Как клеточные продукты делают доступной иммунотерапию онкологических заболеваний

Глава Центра клеточных технологий НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Ирина Балдуева — о том, как клеточные продукты делают доступной иммунотерапию онкологических заболеваний

Клеточные технологии сегодня получают практическое применение в самых разных областях отечественной медицины – от косметологии до кардиологии. Но если в одних случаях клеточные продукты используются пока в экспериментальном порядке или проходят стадию клинических исследований, то в других – уже имеют статус терапевтически эффективной и одобренной регуляторами методики. Наиболее яркий пример клинического внедрения – иммунотерапия злокачественных новообразований с помощью дендритно-клеточной вакцины, созданной 20 лет назад в Санкт-Петербурге учеными НИИ (сейчас – НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Петрова. О том, в каких обстоятельствах рождалась и отрабатывалась уникальная методика, Vademecum рассказала один из ее авторов – руководитель Центра клеточных технологий и научного отдела онкоиммунологии НМИЦ Ирина Балдуева.

«В ЕВРОПЕ МЫ БЫЛИ ОДНИМИ ИЗ ПЕРВЫХ»

– В чем суть терапии с помощью дендритно‑клеточной вакцины?
– Если объяснять упрощенно, то мы берем у пациента образец опухоли, которая уже не отвечает на другие методы лечения, выделяем опухолевые клетки и клетки крови и в лабораторных условиях модифицируем их таким образом, чтобы иммунная система начинала их распознавать, а затем вводим полученную дендритную вакцину пациенту. Дендритные клетки умеют распознавать антигены опухолевых клеток (раково‑тестикулярные антигены) и помогают иммунной системе с ними справляться.

– Как давно вы занялись этой темой?

– После медицинского училища я поступила в мединститут и параллельно работала медсестрой в хирургическом отделении. Там я часто общалась с онкологическими больными, и каждый говорил о том, как ему хочется жить – хотя бы еще несколько лет. Мне уже тогда стало ясно, что та же, например, химиотерапия помогает далеко не всем, высока вероятность прогрессирования заболевания, и надо что‑то делать, искать то, что сможет помочь этим людям. Я стала эту тему исследовать, на втором курсе института поняла, что следует сосредоточиться на иммунной системе, которая отвечает за многие изменения в организме, в том числе за борьбу с инфекционными, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями. Так я стала изучать иммунологию. После института по распределению Минздрава я попала в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Специальности иммунолога тогда, конечно, не существовало, поэтому я занялась наукой. Параллельно работала в 31‑й городской больнице, где позже возглавила лабораторию иммунологии – там пришлось работать с клетками костного мозга, используемыми сегодня при изготовлении дендритно‑клеточных вакцин. И когда в 1998 году мне предложили войти в научную группу в НИИ онкологии в качестве иммунолога, я не раздумывая согласилась.

– Почему иммунология стала интересна НИИ онкологии?

– По экспериментальным исследованиям на лабораторных животных стало понятно, что вакцина работает. Потом‑то мы выяснили, что применение вакцины у людей сопряжено с большим количеством реакций. Опухоль уклоняется от иммунного контроля, продуцирует супрессирующие факторы, меняет свой «портрет». Во время лечения новообразование изменяется, грубо говоря, прячется от иммунитета. Тем не менее перспективы всем были очевидны. А в НИИ как раз было очень близкое по смыслу направление – отделение биотерапии и трансплантации костного мозга, которое возглавлял Владимир Михайлович Моисенко. При этом отделении и появилась наша лаборатория, сначала совсем маленькая – над вакциной работали всего три человека.
– Как в непростые 90‑е финансировались эти разработки?

– Минздрав выделял средства на научную работу института, а так как направление было признано перспективным, его постоянно поддерживали. В развитие темы вкладывал собственные средства и сам НИИ.

«ВАКЦИНА РАССЧИТАНА НА ПАЦИЕНТОВ С ИСЧЕРПАННЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ»

– А за рубежом в то время иммунотерапию изучали, практиковали?

– Из научной литературы я знала, что дендритными клетками занимаются в Париже в Онкологическом институте Густава Русси, и курирует там это направление Лоранс Зитвогель. Мы ей написали, пригласили в Петербург. Она приехала, посмотрела, дала множество дельных советов. Потом я отправилась на стажировку в ее институт. Сама Зитвогель училась в Америке, где подобные лаборатории появились заметно раньше. Она рассказывала, как трудно было организовать ее лабораторию в Париже, притом что работала она на том этапе только с дендритными клетками подопытных мышей. Первые человеческие дендритные клетки в лаборатории Зитвогель получили к 2000 году, параллельно с нами. Так что можно сказать, что в Европе НИИ им. Н.Н. Петрова был в этой тематике одним из первых, а в 2003‑2004 годах это удалось сделать коллегам из РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

– Какие практические результаты принесли ваши исследования на сегодняшний день?

– Мы разработали более 10 противоопухолевых клеточных продуктов, но в клиническую практику попали лишь два – вакцины на основе дендритных клеток, выделяемых из костного мозга и крови. На их применение мы в свое время получили специальное разрешение Росздравнадзора. Остальные восемь мы не можем продвигать, поскольку 180‑ФЗ [федеральный закон 180‑ФЗ от 23 июня 2016 года «О биомедицинских клеточных продуктах». – Vademecum] фактически еще не работает.

– То есть дендритно‑клеточная вакцина под действие 180‑ФЗ не подпадает?

– Нет. По идее, производство и применение таких вакцин должны регулироваться отдельным законом – о минимально манипулируемом клеточном продукте. Такого документа пока нет, и неизвестно, когда он появится. Дело в том, что 180‑ФЗ распространяется на клеточные линии, которые получаются в результате размножения в лаборатории, а у нас они скорее созревают в лабораторных условиях – мы их учим распознавать опухолевые антигены. Тот самый закон, которого пока нет, должен будет распространяться на все виды трансплантации костного мозга, не подпадающей под действие 180‑ФЗ. Получается, две наши дендритные вакцины – единственные легитимно используемые у нас в стране: на их применение есть разрешение Росздравнадзора, а 180‑ФЗ на них не распространяется. Все остальные существующие в отрасли продукты (включая другие наши разработки), подпадающие под действие 180‑ФЗ, пока не зарегистрированы и применяться не могут. Причем у некоторых коллег были подобные нашим разрешения Росздравнадзора на использование клеточных технологий – в косметологии, комбустиологии, но с появлением 180‑ФЗ, пусть толком и не работающего, их применение стало невозможным.

– Как ваши вакцины работают?

– С 1998 года мы пролечили более 700 человек. Основные профили и локализации – меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, молочной железы, почек. Все эти новообразования являются иммуногенными. Когда уже появляются метастазы, тогда этих иммуногенных антигенов становится все больше. Так что наша вакцина рассчитана на пациентов с исчерпанными возможностями. Удается продлить их жизнь как минимум на год.

– То есть полностью излечиться с помощью дендритно‑клеточной вакцины нельзя?

– У нас есть в практике такие случаи, например, при меланоме. Есть пациенты, которые продолжают лечение в течение 10 лет – болезнь отступила, но сохранился риск, что заболевание вернется и вернется в иной форме. Бывало, пациент полностью излечился от саркомы мягких тканей, а через четыре года у него появились метастазы в головном мозге. Клетки скрылись от иммунной системы, в какой‑то момент активизировались и спровоцировали рецидив, который оказался крайне агрессивным. Именно поэтому мы не только проводим иммунотерапию, но и в целом занимаемся иммунной системой пациента. Обычно иммунитет истощен, его надо восстанавливать, чтобы у клеток появились силы отвечать на наше лечение. Это не так просто, система может заработать через месяц, а может и через два‑три.

«ИММУНОТЕРАПИЮ МОЖНО БЫЛО БЫ ИСПОЛЬЗОВАТЬ КАК ВМП»

– Есть мнение, что методики, подобные вашей, следует использовать на более ранних стадиях онкозаболеваний, не подвергая пациента лучевой и химиотерапии. Что вы по этому поводу думаете?

– Я поддерживаю это мнение. В общем‑то поэтому сегодня и происходит бум иммуноонкологии, препаратов на основе моноклональных антител, провоцирующих разрушение опухоли. Однако не у всех пациентов это работает и не всегда. Если бы пациентам сразу после радикального вмешательства назначали иммунотерапию, то была бы возможность или полного излечения или восстановления иммунной системы на длительный период, предотвращающий возвращение заболевания. Или другой вариант. Пациента пролечили стандартными методами – операция, лучевая терапия, химиотерапия, если показана, гормонотерапия – в соответствии с мировым стандартом. А потом его отправляют не «отдыхать», как говорят химиотерапевты, а к онкоиммунологам.

В нашем центре прием ведут пять таких специалистов. К нам приходит пациент, и мы определяем, что ему необходимо – можно ли сейчас подключить ему иммунотерапию. То есть мы уже на том клиническом пути, о котором вы говорите.Что является препятствием? К сожалению, и консультации, и сама иммунотерапия осуществляются только на платной основе. Пока у государства нет возможности поддерживать это направление. Хотя иммунотерапию можно было бы использовать в качестве высокотехнологичной медицинской помощи. Мы подавали наши протоколы в Минздрав, но нам ответили: надо дождаться появления закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах. При этом иммунотерапия нисколько не дороже некоторых онкопрепаратов.

– Каково, по вашим расчетам, соотношение стоимостей этих методик?

– Например, первая линия химиотерапии при саркоме мягких тканей недорогая. А вот совокупные затраты на вторую линию химиотерапии в целом по России достигают от 0,4 до 4,1 млрд рублей в год. Такая вилка связана с разницей в цене препаратов. Вакцину близко не сравнить по стоимости – это 43 тысячи рублей за одно введение. Как правило, пациенты лечатся в течение первого года ежемесячно, второго года – раз в три месяца, и третьего – раз в полгода. А дальше уже остается только наблюдение. Мы удешевили весь процесс до минимума, отработана каждая доза. У нас даже диссертационная работа на эту тему есть.

– За счет чего курс лечения можно удешевить? Более точно рассчитывать дозы?

– Опытным путем мы стали уменьшать дозу вакцины, смотреть, при каком ее минимальном объеме сохраняется активность клеток, какие нужны для этого внешние условия. Можно сэкономить на компонентах вакцины. Например, ростовой фактор – это отдельный препарат, который сегодня уже производится и в России. Питательных, культуральных сред, факторов дифференцировки недостаточно, если их будет больше, мы сможем еще снизить стоимость курса лечения. Среды, например, мы покупаем в Германии. Хорошо бы иметь отечественный аналог. Еще одна проблема – расходные материалы из пластика: мы используем импортные изделия, потому что у нас их выпуск не налажен.

– Как пациенты вас находят? Вы вкладываетесь в продвижение?

– Нет, здесь работает так называемое сарафанное радио. Пациенты и их родственники очень много общаются друг с другом, много читают, ищут варианты. Очень многие уезжают на такое лечение за рубеж, например, в Израиль, а когда у них кончаются деньги, им говорят, что то же самое можно сделать в Санкт‑Петербурге.

– Куда, помимо Израиля, уезжают лечиться российские пациенты?

– Германия, Канада, США, Япония. Везде это очень дорого. И наша задача в том, чтобы это направление у нас не свернулось из‑за банального отсутствия госфинансирования, работающих законов и так далее.

«ВАЖНО, ЧТОБЫ НАС НЕ ОТБРОСИЛИ СНОВА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНУЮ СТАДИЮ»

– Недавно о планах заняться клеточными технологиями объявили сразу две российские фармкомпании – «Биокад» и «Р‑Фарм», которые планируют производить CAR‑T‑препараты. Чем эта технология отличается от вашей?

– Мы сейчас создаем собственную научную группу, которая займется разработкой CAR‑T‑терапии. Этот метод ориентирован на другие виды рака – например, на лейкозы, лимфомы. Для этих нозологий CAR‑T подходит, по предварительным данным, даже больше, чем трансплантация костного мозга с химиотерапией. Суть в том, что у опухолевых клеток есть одинаковые гены, значит можно создать антиген, CAR‑T, который их разрушит. Это доказано в эксперименте,но в клинике совсем не изучено. Проблема еще вот в чем. Когда опухоль увеличивается в размерах, «портрет» ее клеток разнообразен – в зависимости от фазы развития каждой клетки. Это как кубик Рубика. Как в этом случае быть? Выделить лимфоциты из опухоли, размножить в лаборатории и ввести обратно пациенту, предварительно уничтожив химиотерапией оставшиеся у пациента лимфоциты, поскольку какие‑то из них могут подавлять иммунный ответ. В этом случае «клонированные» в лаборатории лимфоциты будут разрушать опухоль.

Сейчас проводятся клинические исследования, в основном в США, для метастатической формы меланомы. Адепт этого направления в Америке – бывший хирург‑онколог Стив Розенберг. Он показал, что 50% пациентов, уже не отвечающих ни на какие методы лечения, реагируют на CAR‑T положительно. Объективный ответ получен у 10% пациентов. Это обнадеживает. Но не стоит забывать о том, что CAR‑T – весьма дорогой метод. «Биокад» заявлял, что создание одного индивидуального препарата может обойтись в 16 млн рублей. А чем терапия дороже, тем меньше пациентов смогут ее получить. Но в любом случае CAR‑T надо развивать, не забывая и о других видах иммунотерапии.

– И «Биокад», и «Р‑Фарм» сотрудничают по проекту CAR‑T с научными институтами – НМИЦ им. В.А. Алмазова и ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Вам фармкомпании не предлагали поработать вместе?

– С «Биокадом» мы работаем по клиническим исследованиям иммуноонкологических препаратов. Наш продукт интересен фармкомпаниям, но они тоже неспособны объять необъятное, поэтому готовы вкладываться в разработку на паритетных началах а у нас пока такой возможности нет. Кроме того, по сравнению с CAR‑T наша технология сложнее с организационной точки зрения: чтобы работать с истощенной иммунной системой, нужно иметь свою клинику и штат врачей.

– Вы рассматриваете в перспективе создание на базе НМИЦ онкологии лаборатории полного цикла, способной обеспечивать вакцинами другие клиники?

– Конечно, такие планы есть. Но в нынешних неопределенных условиях мы пока можем только объединиться с коллегами. В ближайшее время мы организуем Ассоциацию биомедицинских клеточных продуктов, как раз призванную развивать полный цикл производства, – ради снижения стоимости вакцин и других продуктов. В Петербурге есть почти все для этого – я имею в виду предприятия, которые производят компоненты для вакцины. Для организации полного цикла нужно лицензировать производство, получить сертификат GMP, все это требует для начала нормативного обоснования, а затем финансов. Сейчас готовится Национальная программа по борьбе с онкозаболеваниями, надеюсь, и на наше направление получится изыскать средства.

– У ассоциации уже есть конкретные предложения по развитию отрасли?

– Да, мы подготовили целый пакет различных уточнений и предложений. Важно обозначить в подзаконных актах, каким образом будет осуществляться лицензирование производства, какие требования следует предъявлять к средам и самому продукту, какую подготовку должны иметь биотехнологи. Кроме того, мы предлагаем Минздраву сохранить уже существующие наработки. Важно, чтобы нас не отбросили снова на экспериментальную стадию. Проверить еще раз эффективность разработок можно, главное, чтобы в целом процесс не останавливался.

– Когда вы ожидаете принятия закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах?

– Мы понимаем, что документ будет принят в обозримом будущем, и надеемся, что он будет более тщательно проработан, чем 180‑ФЗ. Мы в любом случае сделаем все, чтобы ему соответствовать. Но самым важным остается вопрос финансирования. Как обычно бывает? Научное учреждение разрабатывает и передает компетенции клинике или фармкомпании. Мы не против такого пути, но необходимо, чтобы разработки и их авторы достойно финансировались. Зарплаты в науке и в практической сфере кратно разнятся, и не в пользу ученых. А мы готовим специалистов не для того, чтобы они куда‑то ушли. Мы не бедствуем, зарабатываем как можем сами, также лаборатория получает дополнительные средства из бюджета Центра, но тем не менее.

Источник